Multi Drug Resistance-1 Gen defect (MDR-1)

Bij verschillende rassen waaronder de Zwitserse Witte Herder komt het erfelijke MDR-1 gen defect voor. Dit houdt in dat de honden met dit gen defect allergisch zijn voor bepaalde geneesmiddelen, waardoor in het ergste geval een hond kan overlijden. Het is mogelijk de honden te laten testen op het MDR-1 gen defect.

Multidrug Resistance - MDR-1 = overgevoeligheid voor geneesmiddelen

Bij de normale gezonde hond worden het hersenweefsel en het centrale zenuwstelsel beschermd tegen de hoge concentraties van giftige stoffen (zoals geneesmiddelen) die in de bloedbaan circuleren. Het Multidrug Resistance gen 1 (het MDR1 gen) heeft een belangrijke functie in de barriere tussen de bloedvaten en hethersenweefsel. Het codeert het eiwit P-glycoproteine dat een onderdeel is van het membraan in de bloedhersenbarriere. P-glycoproteine zorgt ervoor dat allerlei giftige stoffen (onder andere geneesmiddelen zoals Ivermectine) vanuit de hersencellen worden teruggevoerd in het bloed.

Het verschijnsel Ivermectine-overgevoeligheid bij honden werd voor het eerst beschreven in 1983. Ivermectine (een middel tegen parasieten) veroorzaakt vergiftigingsverschijnselen in de hersenen bij een deel van de honden. Dat gebeurt al bij doseringen die 1/200 deel zijn van de doseringen die bij andere honden tot schade leiden. De dieren die het treft gaan vaak overmatig speekselen, ze gaan braken, krijgen epileptiforme aanvallen, ze krijgen spijsverterings- en ademhalingsstoornissen en kunnen in coma raken en zelfs overlijden. Honden die aan overgevoeligheid voor Ivermectine lijden, blijken overgevoelig te zijn voor een reeks van geneesmiddelen.

Er werd ontdekt dat overgevoeligheid voor Ivermectine wordt veroorzaakt door een een verliesmutatie in het gen voor MDR1. De afwijking vererft autosomaal recessief. De dominantie van het normale allel MDR1 over het mutante allel is niet volledig, er zijn voorbeelden van MDR-1 dragers die gevoelig blijken te zijn voor hoge doseringen van de stoffen, die fataal kunnen worden voor de MDR-1 lijders voor het afwijkende allel.

In het mutante allel  zijn er zodanige fouten in de codering dat dit resulteert in een eiwit dat zijn functie volledig is kwijtgeraakt. Momenteel zijn er tenminste twintig geneesmiddelen bekend waarvan het bewezen is, dat de hersencellen er tegen worden beschermd. Van een deel van die stoffen is bekend dat ze ook schade kunnen veroorzaken bij dragers, honden die maar één mutante allel hebben.

De hond is VRIJ en heeft twee gezonde allelen: MDR1/MDR1. De hond zal bij gebruik van risico-geneesmiddelen geen overgevoeligheidsreacties krijgen en, minstens zo belangrijk, kan de afwijking niet doorgeven aan de volgende generatie.

De hond is DRAGER en heeft een gezond allel en een defect allel: MDR1/mdr1-1Δ. De hond zal het mutante allel aan de helft van zijn nakomelingen doorgeven. Dragers kunnen vergiftigingsverschijnselen krijgen bij toediening van een normale dosis loperamide (Imodium R), en van een aantal geneesmiddelen tegen kanker of bij toediening van een hoge dosis Ivermectin (meer dan 50 microgram per kilogram).
Het is geruststellend te weten, dat deze honden verder compleet gezond zijn die normaal functioneren. Bij een bezoek aan de dierenarts is het belangrijk dat deze geïnformeerd wordt en er eventueel rekening mee gehouden kan worden en er desnoods een alternatief kan worden aangewend.

De hond is LIJDER en heeft dus twee defecte allelen: mdr1-1Δ/mdr1-1Δ. Lijders geven het afwijkende allel door aan al hun nakomelingen in de volgende generatie en krijgen vergiftigingsverschijnselen bij toediening van risico-geneesmiddelen. Het zijn de dieren die de overgevoeligheidsreacties in hevige mate vertonen.

In de literatuur wordt een aantal geneesmiddelen gemeld die overgevoeligheidsreacties veroorzaken bij honden. Zodra een hond die aan overgevoeligheid lijdt medicatie nodig heeft, is het verstandig om de meest recente versie van de lijst met Risico-geneesmiddelen te raadplegen. Het is te verwachten dat deze lijst wordt uitgebreid naarmate er meer onderzoek wordt gedaan. Uit biochemisch onderzoek blijkt dat het gen MDR1 een rol speelt bij tenminste vijftig verschillende geneesmiddelen.

Het Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory (VCPL) van het College of Veterinary Medicine van Washington State University publiceert op haar webpagina de meest recente ontwikkelingen in het farmacologisch onderzoek op het gebied van Multidrug Resistance.

Voordat u geneesmiddelen toedient, kijk eerst op deze webpagina van VCPL, zodat u op de hoogte bent van de meest recente gegevens:
http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/#Drugs

Overgevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen werd voor het eerst vastgesteld en beschreven bij Collies (Schotse Herdershonden). Oorspronkelijk werd de afwijking aangeduid als Ivermectine overgevoeligheid. Uit het onderzoek van de laatste jaren is gebleken dat Ivermectine slechts een van de geneesmiddelen is die tot schade kunnen leiden.

Dr. Mark Neff en zijn collega's hebben aangetoond dat het mutante allel moet zijn ontstaan bij een hond die hoorde tot de vroegste Engelse schapendrijversrassen (de working sheepdogs), voor de oprichting van de stamboeken rond 1873. Vanuit die basispopulaties werd het defecte allel ingebracht in de meeste moderne Collie-rassen en ook in een aantal andere rassen.

In het verleden, toen de rassen ontstonden, werden er vaak dieren uit andere rassen gebruikt om bepaalde kenmerken in het ras te verbeteren. In dat proces waarbij gewenste genen werden ingebracht, was het natuurlijk onvermijdelijk dat ook ongewenste genen mee over gingen naar het andere ras. Er moet dan ook rekening mee houden dat het defecte allel voor Multidrug Resistance (mdr1-1Δ) ook bij andere, geheel onverwachte rassen te vinden zijn.

Het is van belang te voorkomen dat de erfelijke ziekte zich verder verspreidt in volgende generaties. Dat betekent dat de fokkers samen, en elk afzonderlijk, een beleid moeten inzetten dat erop gericht is om de verspreiding binnen het ras en binnen de lijnen tegen te gaan.

Met de beschikbaarheid van DNA-testen zoals de MDR1-test kan dat. Elk dier met de defecte erfelijke aanleg heeft daarnaast natuurlijk ook goede en belangrijke genen waarvan het de moeite waard is die te behouden voor het ras. Bij de nakomelingen van een belangrijk fokdier dat over het defecte gen mdr1-1Δ beschikt, kan op zoek gegaan worden naar waardige opvolgers waarin de positieve eigenschappen van dat dier behouden blijven voor het ras.

mdr-1 overzicht.xlsx

De verantwoorde combinaties zijn:

  • VRIJ   X  VRIJ           geeft 100% MDR-1 vrij
  • VRIJ   X  DRAGER   geeft   50% MDR-1 vrij en 50% MDR-1 drager
  • VRIJ   X  LIJDER      geeft 100% MDR-1 drager

Drager X Drager geeft o.a. Lijders en Lijder x Lijder geeft alleen Lijders, dus deze combinaties zijn onverantwoord.

We selecteren nu op zaken die we weten en gezien hebben. Wij weten echter niet wat er nog meer in onze honden schuil gaat wat nog niet ontdekt of te onderzoeken is. Alleen op basis hiervan bloedlijnen uitsluiten is geen goede zaak.

De bij de ZWHVN aangesloten fokkers/dekreuhouders hebben hun fokhond(en) laten testen op het MDR-1 gen defect. Het is belangrijk te weten of een fokhond vrij, drager of lijder is van dit defect. Fokkers en dekreuhouders moeten een afschrift van de MDR-1 uitslag van de desbetreffende hond overleggen, als deze voor de fokgeschiktheidskeuring wordt aangemeld.

Alleen beoordeelde MDR-1 uitslagen volstaan waarbij:

het DNA (voorlopig) is afgenomen door een erkende dierenarts, die tevens de chipcontrole (aflezen met chipreader) bij de hond dient te verrichten. Op de uitslag van het onderzoek dient vermeld te worden: de stamboomnaam van de hond, chipnummer van de hond, de naam van de dierenartsenpraktijk + naam van de dierenarts die het onderzoek heeft verricht en de verklaring dat de chip is afgelezen en gecontroleerd. Testen die vóór 14 april 2013 zijn uitgevoerd via afname wangslijmvlies en door de eigenaar zelf afgenomen, behoeven niet te worden herhaald; deze uitslagen blijven geldig.

Dankzij de MDR-1 test is dit erfelijk defect beheersbaar.

Voor meer informatie verwijzen wij naar: www.gencouns.nl

 

bron: www.gencouns.nl/mdr1-1.php